Autismo: nuovi dati ne confermano sempre più le basi genetiche 

di Graziella Morace*

Col termine autismo (o come meglio andrebbe definito, i disturbi dello spettro autistico-ASD) ci si riferisce a un disturbo del neuro-sviluppo che coinvolge principalmente linguaggio, comunicazione e interazione sociale. I soggetti che ne sono affetti mostrano, inoltre. una marcata ristrettezza nel repertorio di attività e di interessi. Le manifestazioni variano ampiamente a seconda del livello di sviluppo e dell’età cronologica del soggetto e possono manifestarsi con differenti presentazioni cliniche e diversi livelli di gravità.

Questa condizione fu associata alla vaccinazione contro morbillo-parotite-rosolia (MMR) alla fine degli anni ‘90 da un gruppo di ricercatori inglesi. Lo scalpore suscitato dalla pubblicazione di un articolo scientifico su questo tema, poi rivelatosi una frode, stimolò lo sviluppo di ulteriori e numerosi studi in differenti paesi del mondo, che in nessun caso furono in grado di confermare questa correlazione.

Al contrario, tutti gli studi effettuati, con diverse metodologie e su popolazioni differenti, hanno mostrato senza alcun dubbio che il vaccino MMR non accresce le probabilità di sviluppare l’autismo, che con la vaccinazione può avere tutt’al più un solo punto di contatto: il momento della diagnosi, che nella maggior parte dei casi coincide con la somministrazione della prima dose vaccinale.

In particolare, uno studio su più di 95.700 bambini seguiti per 5 anni – anche ad alto rischio di ASD perché con fratelli autistici – ha mostrato l’assenza di qualsiasi nesso (1). Chi continua a sostenere la tesi della correlazione si basa sul fatto che le segnalazioni di casi di ASD siano aumentate nettamente nel corso degli ultimi decenni. In realtà sebbene non tutte le cause siano chiare, tale aumento è in gran parte attribuibile a cambiamenti dei criteri diagnostici, che oggi comprendono disturbi che prima erano classificati a parte, e addirittura forme così leggere da non richiedere intervento medico (2).

Negli ultimi anni, grazie ai progressi tecnologici che permettono di studiare su larga scala il genoma umano, è stata dimostrata la base genetica di molte delle condizioni che rientrano nei disturbi dello spettro autistico. In particolare si tratta di alterazioni genetiche congenite. Indagini post mortem condotte negli Usa sui tessuti cerebrali di persone affette da autismo hanno riscontrato anomalie tipiche in strutture cerebrali il cui sviluppo avviene nelle prime fasi di gestazione (3). Le mutazioni correlate con la comparsa della sindrome autistica possono insorgere in modo casuale nel genoma durante lo sviluppo fetale, oppure comparire casualmente nei geni della cellula uovo o dello spermatozoo che successivamente si sono uniti nel concepimento.

Uno studio del 2015 ha mostrato l’associazione di alcune malattie, come il diabete mellito pregestazionale e/o gestazionale, infezioni materne durante la gravidanza (rosolia, citomegalovirus) e febbre prolungata, con la successiva comparsa dei sintomi di autismo. È stata anche suggerita una correlazione con l’assunzione di farmaci, come l’acido valproico (un anticonvulsivo), di cocaina, l’ingestione di quantità elevate di etanolo e l’esposizione ad elevato inquinamento atmosferico (principalmente polveri sottili-nanoparticolato) o a pesticidi (4-5). Anche l’uso di cannabis durante la gravidanza sembra essere correlato con la possibilità che il nascituro sviluppi ASD (6).

Per quanto riguarda, invece, le mutazioni casuali della linea germinale, è stato osservato che la maggior parte (75,6%) è a carico degli spermatozoi e che la loro frequenza subisce un notevole incremento con l’aumentare dell’età del padre (7). Ulteriori analisi hanno infine evidenziato che le mutazioni correlate allo spettro autistico riguardano in particolare geni che sono coinvolti nella trasmissione sinaptica (attraverso cui l’impulso nervoso viaggia, ad esempio, da un neurone all’altro o da un neurone a una fibra muscolare) e nei meccanismi di espressione dei geni (8-9). 

Uno studio recentissimo ha permesso di individuare con certezza un gene responsabile di una forma di disturbo dello spettro autistico nell’uomo, fornendo nuove prove sulle basi genetiche dell’ASD (10). Il lavoro, una collaborazione internazionale, ha permesso di dimostrare che mutazioni nel gene CAPRIN 1, che codifica per la proteina Caprin 1, sono responsabili di alterazioni di specifici meccanismi neuronali che provocano tale forma di autismo.

Grazie all’analisi di centinaia di individui è stato individuato il caso di un paziente nel cui DNA mancava un’ampia regione di un cromosoma che comprende il gene CAPRIN 1. Questa iniziale osservazione ha permesso di ipotizzarne il ruolo nella patogenesi dell’autismo, dimostrato successivamente dall’identificazione di altri 12 pazienti con una mutazione nello stesso gene.

I pazienti con tale mutazione mostrano ritardo del linguaggio, disabilità intellettiva, deficit di attenzione e iperattività (ADH) e disturbo dello spettro autistico. Le mutazioni a carico di tale gene sono anche legate a conseguenze a livello somatico, come problemi respiratori, anomalie degli arti e/o dello scheletro, ritardo dello sviluppo, difficoltà di alimentazione, convulsioni e problemi oftalmologici.

Per approfondire i meccanismi patologici correlati a questa mutazione è stata impiegata la tecnologia CRISPR/Cas9 (una specie di sistema taglia e cuci molecolare a livello del DNA, che permette di tagliarne via precise sequenze o di introdurre modifiche con precisione) per modificare cellule umane staminali pluripotenti in coltura in modo da spegnere una delle due copie del gene, simulando così la situazione dei pazienti.

È stato così possibile dimostrare che la mancanza di una delle due copie di CAPRIN 1 causa un’alterazione della organizzazione e della funzione dei neuroni e della loro attività elettrica, poiché la proteina Caprin1 controlla la sintesi di molte proteine nei neuroni, regolando l’espressione di molti geni nel cervello. È stato inoltre suggerito che Caprin1 sia essenziale per la formazione della memoria a lungo termine.

Riferimenti

• 1) Jain A, Marshall J, Buikema A, Bancroft T, Kelly JP, Newschaffer CJ. Autism occurrence by MMR vaccine status among US children with older siblings with and without autism. JAMA 2015; 313:1534-1540. 
• 2) Hansen SN, Schendel DE, Parner ET. Explaining the increase in the prevalence of autism spectrum disorders: the proportion attributable to changes in reporting practices. JAMA Pediatr 2015; 169:56-62 
• 3) Iossifov I, O’Roak BJ, Sanders SJ, Ronemus M, et al. The contribution of de novo coding mutations to autism spectrum disorder. Nature 2014; 515: 216-221.
• 4) Ornoy A, Weinstein-Fudim L, Ergaz Z. Prenatal factors associated with autism spectrum disorder (ASD). Reprod Toxicol 2015; 56: 155-169 
• 5) https://www.lescienze.it/news/2019/03/25/news/neurosviluppo_pesticidi_autismo-4346290/
• 6) Corsi, D.J., Donelle, J., Sucha, E. et al. Maternal cannabis use in pregnancy and child neurodevelopmental outcomes. Nat Med 2020; 26: 1536–1540. 
• 7) Yuen, R., Merico, D., Cao, H. et al. Genome-wide characteristics of de novo mutations in autism. npj Genomic Med 2016; 1: 16027.
• 8) Hörnberg, H., Pérez-Garci, E., Schreiner, D. et al. Rescue of oxytocin response and social behaviour in a mouse model of autism. Nature 2020; 584: 252-256.
• 9) Satterstrom F.K., Kosmicki J.A., Wang J., Breen M.S., De Rubeis S., et al. Large-Scale Exome Sequencing Study Implicates Both Developmental and Functional Changes in the Neurobiology of Autism. Cell 2020; 180: 568-584.
• 10)  Pavinato L., Delle Vedove A., Carli D., Ferrero M., Carestiato S., Howe J.L., Agolini, E., et al. CAPRIN1 haploinsufficiency causes a neurodevelopmental disorder with language impairment, ADHD and ASD. Brain 2022; awac278,  https://doi.org/10.1093/brain/awac278

* Graziella Morace, virologa ed esperta di vaccini. Dopo oltre quarant’anni di lavoro come Primo Ricercatore dell’Istituto Superiore di Sanità è ora felicemente in pensione, ma continua ad occuparsi attivamente di argomenti scientifici.

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